После гибели Саргона II ассирийский трон занял его сын Синахериб (705–681 гг. до Р. Х.). Своей свирепостью и неукротимым честолюбием этот царь превосходил всех своих предшественников. Синахериб не пожелал жить в отцовской резиденции Дур-Шаррукине, а сделал своей столицей древнюю Ниневию, которая обратилась при нём в один из крупнейших и красивейших городов Востока. Украшенная великолепными храмами, роскошными дворцами, цветниками и фруктовыми садами, она стала настоящей жемчужиной Ассирийской державы. Отовсюду к ней тянулись вереницы всадников, караваны верблюдов, нескончаемые потоки повозок; река кишела лодками.
Впрочем, царь не мог подолгу наслаждаться покоем в своём дворце. Всё его царствование прошло в упорных войнах. Сразу после смерти Саргона от Ассирии отпали Сирия, Финикия и Палестина. За этими возмущениями стоял давний враг Ассирии — фараон Египта. Ведь именно у него мятежные государи искали поддержки и защиты. В 703 г. до Р. Х. против ассирийского господства восстали вавилоняне, призвавшие на трон халдейского князя Мардукаплаиддина. Он тотчас вступил в переговоры с иудейским царём Езекией. Ответные меры Синахериба не заставили себя ждать. В том же 703 г. до Р. Х. он разбил Мардукаплаиддина у Киша и изгнал его вон из страны. После этого около 200 тысяч вавилонян были насильно выселены из их страны в другие области ассирийской державы. В 702 г. до Р. Х. Синахериб вошёл в Вавилон и провозгласил здешним государем молодого царевича Белибни, воспитанного при ассирийском дворе. В 701 г. до Р. Х. ассирийская армия двинулась на запад — в Сирию и Палестину.
Вступив в Иудею, Синахериб захватил большой еврейский город Лахис. Езекия испугался и послал сказать ему: «Виновен я; отойди от меня; что наложишь на меня, я внесу». Синахериб велел выплатить огромную дань — 150 кг золота и 9 т серебра! Чтобы собрать необходимую сумму, Езекии пришлось отдать всё серебро, какое нашлось в храме и в царских сокровищницах. Недавно позолоченные дверные столбы и двери храма лишились своих богатых украшений. Однако, получив условленные дары, Синахериб не прекратил войны и отравил прошв Иерусалима своего военачальника Рабсака. Сам он двинулся в землю филистимлян и захватил мятежный Аскалон. В долине Альтакку Синахериб нанёс поражение египтянам, которые пришли на помощь восставшим. Вслед за тем были захвачены около сорока иудейских городов, а более 200 тысяч их жителей угнаны в Ассирию.
В 700 г. до Р. Х. против Синахериба поднял мятеж вавилонский царь Белибни. Синахериб во второй раз захватил город, низложил своего ставленника и объявил царём собственного сына Ашшурнадиншуми. Затем он начал опустошать земли Приморья, где среди непроходимых болот на берегу Персидского залива находилось халдейское княжество его непримиримого врага Мардукаплаиддина. Не решившись принять бой, тот бежал со своими сподвижниками в соседнее царство Элам (оно располагалось на юге современного Ирана).
Потом у Синахериба была трудная война на северо-западе, в Малой Азии. Однако вавилоняне никак не желали мириться с ассирийским владычеством. В 694 г. до Р. Х. они убили ненавистного им Ашшурнадиншуми. Через год трон захватил халдей Мушезиб-Мардук (693–689 гг. до Р. Х.), который, по свидетельству ассирийских хроник, опирался на «беглых арамейцев, бунтовщиков, кровожадных убийц и разбойников». Поскольку вавилоняне постоянно искали поддержки у соседей-эламитов, Синахериб решил расправиться с этим государством. По приказу царя на Тигре и Евфрате были основаны верфи, снабжавшиеся лесом из Ливана и Курдистана. На них были построены несколько десятков боевых судов с двумя рядами вёсел и множество транспортных кораблей. Погрузив на них колесницы, лошадей, припасы и осадные орудия, ассирийцы неожиданно появились у побережья Элама. Сначала Синахериб разграбил и разрушил большой город Нагиду, расположенный на одном из островов Персидского залива, а затем опустошил все приморские области Эламской державы. Эламский царь бежал. Ассирийцы двинулись в глубь страны, но из-за бурных ливней и снегопадов, сделавших горные дороги непроходимыми, так и не смогли завоевать весь Элам.
В 691 г. до Р. Х. эламиты соединились с вавилонским царём Мушезиб-Мардуком и опять выступили против завоевателей. Синахериб разгромил их в исключительно ожесточённом сражении при Халуле на Тигре. Опустошив Элам, он в 689 г. до Р. Х. подступил к Вавилону и потребовал его сдачи. Граждане отказались, и город в третий раз был взят штурмом. Ослеплённый гневом, Синахериб приказал стереть Вавилон с лица земли. Приказание его было в точности исполнено: солдаты сожгли и разрушили всё, что можно было разрушить; затем русло Евфрата завалили обломками строений, и воды реки хлынули по городским руинам. Множество вавилонян было перебито, другие проданы в рабство. Лишь немногие успели бежать в соседние страны. Истукан Бела-Мардука, главного бога Вавилона, увезли в качестве трофея в Ашшур. Место, где в течение многих веков располагался один из красивейших и богатейших городов Востока, превратилось в болото.
Впрочем, Синахерибу был также уготован печальный конец. В 681 г. до Р. Х. он приехал для молитвы в храм Нисроха и здесь был убит своими старшими сыновьями. Но заполучить власть путём отцеубийства принцам не удалось. Младший сын Синахериба, решительный и хитрый Асархедон, подавил мятеж братьев и сам захватил престол.