Эйфория побед на Балтике сменилась новой военной грозой на юге России. Турецкие правящие круги и крымский хан желали взять реванш за поражение в годы Азовских походов. Немалые усилия прилагал к этому и Карл XII, находившийся в Турции. Приложили здесь руку и Франция, и Англия, да и Австрия, и Венеция... Ведь никто не хотел видеть Россию сильной. Осенью 1710 г . Турция объявила России войну, а российский посол П.А. Толстой был посажен в турецкую тюрьму.
Готовясь к войне, российское командование сделало все, чтобы не допустить прорыва Карла XII в Польшу, а турецких войск — в Заднепровскую Украину.
В январе 1711 г . стремительный рейд крымского хана к Харькову был отбит, как разбиты были силы поляков, татар и части запорожцев в Правобережной Украине.
Рассчитывая на обещанную помощь валашского господаря Бранкована, молдавского господаря Д. Кантемира, на помощь австрийских сербов и Августа II (а это в общей сложности более 80 тыс. человек), русская армия устремилась к югу, рассчитывая, что полки Б.П. Шереметева к 15 мая из-под Риги будут у Днестра. Начался печально знаменитый Прутский поход. Однако все планы рухнули. Шереметев опоздал почти на 2 недели, а 120-тысячная турецкая армия в конце мая уже построила через Дунай мосты. Бранкован же выдал русские планы визирю и не пропустил через свои земли отряды сербов. Дмитрий Кантемир пришел к Шереметеву лишь с небольшим отрядом, а Август II не прислал никого. Столь неблагоприятную ситуацию усугубила ошибка Б.П. Шереметева, который не выполнил приказ Петра I оставить главные силы у Днестра и стремительным броском 15-тысячного соединения пытался предупредить появление турок у Дуная. Узнав, что турки уже на Дунае, Шереметев медленно двинулся вниз вдоль Прута. Вместо Шереметева Петр все же посылает к Дунаю конный корпус Ренне, а главные силы русских концентрируются на Днестре возле Сорок лишь к началу июня (12 июня был только сооружен мост через Днестр).
Таким образом, русские войска потеряли выигрыш и во времени, и в маневре. Тем не менее Петр посылает от Сорок к Пруту по уже выжженным голым степям главные силы армии. Это было страшное испытание, так как в голой степи не было ни капли воды. Как пишет Н.И. Павленко, «у солдат от действия жажды из носу, из глаз и ушей шла кровь». Дойдя до воды, «многие опивались ею и умирали». 29 июня войска, сделав мост, потянулись на правый берег. Войдя в Яссы, они не обнаружили обещанный Д. Кантемиром провиант (в то лето был сильный неурожай). А ведь хлеба не было уже на подходе к Днестру. Молдавский господарь все же умудрился поставить русским войскам мясо, но хлеба так и не было. Движение вниз по течению Прута было продолжено. Но, не попав на Дунай, русские лишили себя поддержки славянских народов. Роковую же роль сыграло отсутствие должной разведки. Соединившиеся вместе войска Репнина, Вейде и Шереметева, численностью в 38 тыс. человек, 8 июля обнаружили себя окруженными огромными силами врага (100—120 тыс. человек). 9 июля началось сражение. Вместе с тем в стане врага не было согласия. Утром 10 июля янычары отказались идти в бой. Начались переговоры. Наконец, 11 июля из лагеря турок вернулся П.П. Шафиров и доложил Петру I о заключенном мире.
Мир, подписанный Шафировым и визирем, предписывал возврат туркам Азова, разрушение Таганрога, Каменного затона. Россия отныне не должна была вмешиваться в проблемы Польши и обязалась пропустить Карла XII в Швецию (что только разъярило шведского короля).
В целом трагическая неудача Петра I в Прутском походе обошлась России минимумом потерь да сдачей Турции двух заложников (П.П. Шафирова и сына Б.П. Шереметева Михаила). Правда, многочисленные сбои в армейском механизме Петр стал лечить весьма кардинально: число иностранцев в полках было ограничено одной третью, а в дальнейшем подозрительность к ним резко возросла.
Турция еще дважды (в конце 1711 г . и в конце 1712 г .) пыталась объявить России войну, и лишь в 1713г. был подписан Адрианопольокий мир, подтвердивший условия мира на Пруте.